2025年4月11日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、钱菊英教授、吴鸿谊主任医生等联合在 Nature 子刊 Nature Cardiovascular Research 上发表了题为"The gut microbiota–bile acid–TGR5 axis orchestrates platelet activation and atherothrombosis "的研究论文。即：肠道微生物群-胆汁酸-TGR5轴协调血小板活化和动脉粥样硬化血栓形成。
研究背景：
心血管疾病严重威胁人类健康，冠状动脉疾病（CAD）作为其中的典型代表，发病率和死亡率居高不下。尽管抗血小板治疗是 CAD 治疗的重要手段，但心血管动脉血栓依然给患者健康带来沉重负担。血小板过度反应是导致血栓形成的关键因素，但其背后的分子机制却一直迷雾重重，亟待深入探索。
肠道微生物代谢产生的胆汁酸在代谢性疾病的发病机制和治疗中发挥着至关重要的作用。但它们对 CAD 中血小板活化和血栓形成的影响，目前仍知之甚少。
而肠道微生物群与人体健康的关系也愈发受到重视，大量研究表明，肠道微生物群的失衡与多种疾病的发生发展密切相关，但其是否参与以及如何参与 CAD 的发生发展过程，尤其是在血小板活化和血栓形成方面的作用，尚有待研究。在这样的背景下，探索肠道微生物群、胆汁酸与血小板活化以及 CAD 之间的潜在联系，具有重要的科学意义和临床价值。葛均波院士团队长期深耕心血管疾病机制与治疗策略，尤其在抗栓治疗领域取得多项突破（如优化双抗治疗方案、研发可吸收支架等）。此次研究聚焦肠道菌群-胆汁酸-TGR5轴，为冠心病血栓防治提供了全新视角。
研究目的：
揭示DCA调控血小板活化的分子机制
该研究旨在解决以下关键问题：
临床关联性：明确冠心病患者肠道菌群特征、血清胆汁酸水平与血小板功能异常的关联；
分子机制：探索特定胆汁酸（如脱氧胆酸DCA）通过TGR5受体调控血小板活化的通路；
治疗潜力：验证靶向肠道菌群或补充DCA是否可抑制血栓形成，改善心脏预后。
研究方法
多维度验证机制与疗效
研究团队采用临床-动物-细胞三位一体的研究策略：
1. 临床样本分析
研究团队收集了 CAD 患者和健康对照者的血清样本以及粪便样本。通过对血清样本进行检测，分析其中胆汁酸的含量，重点关注脱氧胆酸（DCA）的水平变化。同时，对粪便样本中的肠道微生物群进行测序分析，确定肠道微生物的种类和丰度，试图找出 CAD 患者与健康人群在肠道微生物群组成上的差异，以及这些差异与胆汁酸代谢的关联。
2. 动物实验
基因敲除小鼠实验：研究人员使用了 Takeda G 蛋白偶联受体 5（TGR5）基因敲除小鼠。TGR5 是胆汁酸的一种受体，通过构建该基因敲除小鼠模型，观察在缺乏 TGR5 的情况下，胆汁酸对血小板活化和血栓形成的影响是否发生改变，以此来明确 TGR5 在胆汁酸调节血小板功能中的作用；
口服干预实验：选用动脉粥样硬化 ApoE−/−小鼠，将其分为不同的实验组，分别给予 DCA、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）以及健康个体的粪便进行口服灌胃处理。通过观察这些干预措施对 ApoE−/−小鼠血小板反应性、血栓形成情况以及心脏在心肌缺血 / 再灌注损伤中的表现，评估肠道微生物群和胆汁酸在体内对血小板功能和心血管疾病进程的影响。
3. 细胞实验
在体外培养血小板，使用 TGR5 抑制剂处理血小板，观察激动剂诱导的血小板活化情况。同时，通过检测血小板内相关信号通路的变化，深入探究胆汁酸 - DCA 通过 TGR5 调控血小板活化的分子机制。
结果与结论
结果：
1.临床样变结果
胆汁酸水平变化：研究人员观察到，CAD 患者的血清脱氧胆酸（DCA）水平显著降低，与健康对照者相比存在明显差异；
肠道微生物群改变：对肠道微生物群的分析显示，CAD 患者肠道微生物群中普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的含量不足。这种微生物在健康人群肠道中较为丰富，而在 CAD 患者中其丰度的下降影响了 DCA 的代谢过程。
2. 动物实验结果
TGR5 基因敲除小鼠实验：在 TGR5 基因敲除小鼠中，胆汁酸 - DCA 对激动剂诱导的血小板活化和血栓形成的抑制作用消失。这表明 DCA 需要通过与血小板上的 TGR5 相互作用，才能发挥其对血小板功能的调节作用；
口服干预实验：给予动脉粥样硬化 ApoE−/−小鼠口服 DCA、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）以及健康个体的粪便后，小鼠的血小板过度反应和血栓形成得到有效抑制。同时，微血管血栓形成显著减少，并且心脏在面对心肌缺血 / 再灌注损伤时得到了保护，相关损伤指标明显改善。
3. 细胞实验结果
在体外细胞实验中，使用 TGR5 抑制剂处理血小板后，血小板对激动剂的反应性增强，活化程度显著提高，进一步验证了胆汁酸 - DCA 通过 TGR5 抑制血小板活化的机制。
结论：
该研究明确阐述了胆汁酸 - DCA 在血小板活化中的重要作用，揭示了肠道微生物群 - 胆汁酸 - TGR5 信号轴协调血小板活化和动脉粥样硬化血栓形成的新机制。即 CAD 患者肠道微生物群中普通拟杆菌减少，导致 DCA 代谢异常，血清 DCA 水平降低，进而使得血小板上 TGR5 缺乏足够的 DCA 与之结合，无法有效抑制血小板活化，最终促进了血栓形成。而补充 DCA、普通拟杆菌或健康个体粪便可通过调节该信号轴，抑制血小板过度反应和血栓形成，保护心脏免受损伤。基于此，研究团队提出靶向肠道微生物群或改变胆汁酸代谢可能是治疗 CAD 相关血栓形成的一种有潜力的方法，为 CAD 的防治提供了全新的思路和潜在的治疗靶点。
葛均波院士团队在心血管疾病机制与治疗领域持续引领创新，本次研究再次体现其“从临床问题出发，向基础机制深入，最终回归临床转化”的研究理念：
1. 机制探索：团队前期发现血小板功能异常在冠心病中的核心地位，并揭示中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis）等新型血栓机制，为此次研究奠定基础；
2. 转化医学：团队开发的吲哚布芬替代阿司匹林的双抗方案（OPTION试验）已显著降低出血风险，而此次发现的菌群-胆汁酸靶点有望进一步优化个体化抗栓策略；
3. 跨学科整合：团队近年聚焦肠道菌群与心血管疾病的交互作用，如间歇性禁食通过菌群代谢物抑制血小板活化，凸显其在代谢-免疫-血栓交叉领域的领先地位。
